Антибиотики нарушающие синтез клеточной стенки бактерий

29.1.1. Антибиотики, нарушающие клеточную стенку бактерий

Антибиотики нарушающие синтез клеточной стенки бактерий

Большинствобактерий, кроме клеточной мембраны(цитоплаз-матическая мембрана), имеютснаружи клеточную стенку, котораясодержит слои пептидогликана (муреин;длинные цепи дисахарида, соединенныепептидными мостиками). Грамотрицательныебактерии имеют дополнительно наружнуюоболочку.

Пептидогликансостоит из цепочек, образованныхповторяющимся (до 60 раз) комплексом двухаминосахаров — N-ацетилмурамо-войкислоты и N-ацетилглкжозамина.К каждой молекуле N-аце-тилмураматаприсоединен тетрапептид. Междутетрапептидами соседних цепочек приучастии транспептидазы образуютсяпептидные мостики. Таким образом,пептидогликан образует прочный каркасклеточной стенки.

Образованиепептидогликана начинается в цитоплазме.К N-аце-тилмураматуприсоединяется вначале трипептид, азатем еще 2 аминокислоты — D-ala—D-ala(в дальнейшем 5-я аминокислота — D-alaудаляется).

В цитоплазматической мембранеприсоединяется N-ацетилглюкозамини образовавшийся блок пептидогликанапереносится пирофосфатным переносчикомС55в клеточную стенку, где встраивается вобщую структуру пептидогликана.

При делении микробныхклеток активируется муреингидролаза,которая разрушает транспептидныемостики и таким образом расщепляетпептидогликан (муреин).

Средства, нарушающиеклеточную стенку бактерий, препятствуютсинтезу пептидогликана или нарушаютсвязи между цепями пептидогликана. Приэтом прочность клеточной стенки снижаетсяи растущие бактерии гибнут.

Так как клеткиорганов и тканей человека не имеютклеточной стенки, антибиотики, которыенарушают клеточную стенку бактерий,относительно мало токсичны для человека.

К антибиотикам,нарушающим клеточную стенку бактерий,относятся бета-лактамные антибиотики,гликопептидные антибиотики, циклосерини бацитрацин.

29.1.1.1. Бета-лактамные антибиотики

Молекулы этихантибиотиков (бета-лактаминов) содержатбета-лактамное кольцо — лактонный цикл,включающий азот.

Бета-лактамныеантибиотики ингибируют транспептидазуи, таким образом, нарушают синтезпептидогликана. Среди бета-лактамныхантибиотиков выделяют:

1) пенициллины,

2) цефалоспорины,

3) карбапенемы,

4) монобактамы.

29.1.1.1.1. Пенициллины

В 1929 г. A.Fleming(Великобритания) обнаружил противомик-робныесвойства зеленой плесени (Penicillium),а в 1940 г. его соотечественники H.W.Floreyи Е.В. Chainполучили пенициллин. За открытиепенициллина и его терапевтическогодействия все эти исследователи в 1945 г.получили Нобелевскую премию.

В 1942 г. пенициллинбыл получен в Советском Союзе З.В.Ермольевой.

Различаютбиосинтетические и полусинтетическиепеницилли-ны. К биосинтетическимпенициллинам относятся препаратыбензилпенициллина и феноксиметилпенициллин.

Полусинтетическиепенициллины делят на 1) пенициллины,устойчивые к пенициллиназе, 2) пенициллиныширокого спектра действия.

29.1.1.1.1.1.Бензилпенициллины

Бензилпенициллинынарушают связи между цепями пептидогликанаклеточной стенки бактерий — снижаютактивность транс-пептидазы, котораяспособствует образованию пептидныхмостиков, соединяющих цепи пептидогликана(рис. 64), а также снижают активностьферментов, которые ингибируютмуреингидралазу. 1 В результате нарушаетсяпрочность клеточной стенки бактерий,что проявляется бактерицидным эффектом.

Бензилпенициллиныдействуют в основном на грамположитель-ныемикроорганизмы.

Бензилпенициллинывысоко эффективны (являются препаратамивыбора) в отношении стрептококков,пневмококков, бледной трепонемы, палочкисибирской язвы, палочки дифтерии,возбудителей газовой гангрены истолбняка, болезни Лайма, актиномице-тов.Несколько менее чувствительны кбензилпенициллинам гонококки именингококки.

Большинство штаммовстафилококков приобрели устойчивостьк бензилпенициллинам, так как стафилококкиэтих штаммов вырабатывают пенициллиназу(бета-лактамазу-1) — фермент, которыйразрушает молекулы бензилпенициллинов.

В медицинскойпрактике применяют в основномбензилпени-циллин (натриевая сольбензилпенициллина), прокаинабензилпе-нициллин, бензатинабензилпенициллин.

Указанные препаратывыпускают во флаконах в виде сухоговещества, которое разводят передвведением и вводят внутримышечно (приназначении внутрь эти препаратынеэффективны, так как разрушаются НС1желудочного сока).

Бензилпенициллин,кроме того, можно вводить внутривенно.

Дозируют препаратыбензилпенициллина в ЕД или долях грамма(1 миллион ЕД = 600 мг).

При внутримышечномвведении препараты различаются поскорости наступления эффекта, концентрациив крови, длительности действия.

После внутримышечноговведения бензилпенициллина(натриеваясоль бензилпенициллина; пенициллин G)в крови быстро создается высокаяконцентрация препарата, котораяудерживается около 4 ч.

Препарат особеннопоказан при острых бактериальныхинфекциях — острых стрептококковыхинфекциях, круппозной пневмонии(вызывается пневмококками), ЛОР-инфекциях(фарингит, средний отит), болезни Лаймау детей, сибирской язве, сифилисе,актиномикозе, газовой гангрене и другихинфекциях, вызванных чувствительнымик бензилпенициллину микроорганизмами.Внутривенно медленно или капельнопрепарат вводят при стрептококковомэндокардите, менингококковом менингите.

Прокаинабензилпенициллин (новокаиноваясоль бензилпенициллина) послевнутримышечного введения всасываетсямедленно; концентрация в крови ниже,чем при введении натриевой соли, нопродолжительность действия значительнобольше — до 12 ч.

Применяют препаратпри сифилисе, сибирской язве, дифтерии,инфекциях ротовой полости, в основномпри хроническом течении заболеваний.

Бензатинабензилпенициллин (бициллин-1)после внутримышечного введениявсасывается очень медленно; концентрацияв крови невысокая; длительность действияпрепарата составляет в зависимости отдозы 1—2 нед. Применяется для лечениясифилиса, при

стрептококковомфарингите, дифтерии, для профилактикисезонных обострений ревматизма.

Бензилпенициллиныв целом мало токсичны, но могут вызыватьреакции гиперчувствительности —крапивницу, гипертермию, боли в суставах,сыпи, ангионевротический отек,анафилактический шок. Возможныгемолитическая анемия, интерстициальныйнефрит, нейтропения, тромбоцитопения.В больших дозах или при тяжелой почечнойнедостаточности бензилпенициллинымогут вызывать энцефалопатию, судороги,кому.

29.1.1.1.1.2. Феноксиметилпенициллин

По спектрупротивомикробного действияфеноксиметилпенициллин сходен сбензилпенициллинами, но менее эффективен.В отличие от бензилпенициллинов устойчивк действию НС1 желудочного сока.

Препарат назначаютвнутрь 4 раза в сутки для профилактикисезонных обострений ревматизма, прихроническом стрептококковом фарингите,среднем отите, инфекциях ротовой полости.

29.1.1.1.1.3. Полусинтетические пенициллины, устойчивыек пенициллиназе

(антистафиллококковыепенициллины; изоксазолиловые пенициллины)

Первым препаратомэтой группы был метициллин. В настоящеевремя применяют клоксациллин,диклоксациллин, флуклоксациллин,оксациллин.

Этипрепараты по спектру противомикробногодействия сходны с бензилпенициллинами,но менее эффективны. Практическинеэффективны в отношении бледнойтрепонемы.

Существенным их отличием отбензилпенициллинов является эффективностьв отношении стафилококков, вырабатывающихпенициллиназу (бета-лактамазу-1).

Основным показаниемк назначению указанных препаратовявляются инфекции, вызванные стафилококками,устойчивыми к бен-зилпенициллинам.

Препараты назначаютвнутрь; клоксациллин и оксациллин, крометого, вводят парентерально.

Штаммы стафилококков,устойчивые к данным препаратам, называютметициллин-резистентными стафилококками.

29.1.1.1.1.4. Пенициллиныширокого спектра действия

В этой группепенициллинов выделяют аминопенициллины,кар-боксипенициллины, уреидопенициллины.

Аминопенициллины— амоксициллин, ампициллин действуютна те же возбудители, что и бензилпенициллины(за исключением бледной трепонемы), атакже на ряд грамотрицательныхвозбудителей — сальмонеллы, шигеллы,кишечную палочку.

Амоксициллинлучшевсасывается в кишечнике. Препаратназначают внутрь каждые 8 ч. При этомсоздаются достаточно высокие концентрациипрепарата в крови.

https://www.youtube.com/watch?v=KKK-ueKi_M0

Применяют амоксициллинпри синуситах, среднем отите, инфекцияхверхних дыхательных путей и бронхов,пневмониях, инфекциях в зубоврачебнойпрактике, инфекциях желчевыводящихпутей (холецистит, холангит), мочеполовойсистемы (пиелонефрит, простатит, цистит,уретрит), остеомиелите, гонорее,гинекологических инфекциях (аднексит,эндометрит), болезни Лайма у детей, дляэрадикации Н. pylori.

Побочные эффектыамоксициллина: тошнота, рвота, глоссит,стоматит, диарея, сыпи, реакциигиперчувствительности (крапивница,ангионевротический отек, анафилактическиереакции, гемолитическая анемия,интерстициальный нефрит), при большихдозах или почечной недостаточности —судорожные реакции.

Ампициллин хужевсасывается и при приеме внутрь болееэффективен при инфекциях желудочно-кишечноготракта. Частично выделяется с желчью(энтерогепатическая циркуляция). Вкачестве резервного препарата можетприменяться при бациллярной дизентерии,брюшном тифе.

При парентеральномвведении (внутримышечно, внутривенномедленно или капельно) ампициллин можетбыть эффективен при септицемии, менингите,эндокардите, перитоните, холецистите,остром пиелонефрите, гинекологическихинфекциях, остеомиелите, вызванныхчувствительными к препаратумикроорганизмами.

Аминопенициллиныне действуют на микроорганизмы, которыевырабатывают бета-лактамазы (в частности,пенициллиназу). Поэтому аминопенициллиныцелесообразно назначать вместе сингибиторамибета-лактамаз — клавулановойкислотой или сульбакта-мом. Применяюткомбинированные препараты — амоксиклав(амоксициллин + клавулановая кислота),уназин (ампициллин + сульбактам).

Амоксиклав(аугментин)эффективен в отношении кокков, гемо-фильнойпалочки, кишечной палочки, шигелл,легионелл, сальмонелл, протея, клебсиелл,анаэробных возбудителей, в том числеBacteroidesfragilisи ряда других микроорганизмов.

Препаратназначают внутрь 3 раза в день при остромсреднем отите, инфекциях ротовой полости(пародонтиты, абсцессы и др.), дыхательныхи мочевыводящих путей, костной ткани,суставов, кожи, мягких тканей.

В тяжелыхслучаях препарат вводят внутривенно.

Карбоксипенициллины— карбенициллин(вводятвнутримышечно) и карфециллин(назначаютвнутрь) сходны по спектру действия саминопенициллинами. В отличие отаминопенициллинов действуют насинегнойную палочку.

Уреидопенициллины— азлоциллин,пиперациллин —антибиотики широкого спектра действия.Эффективны в отношении штаммов синегнойнойпалочки, устойчивых к карбоксипенициллинам.

Карбоксипенициллиныи уреидопенициллины называютанти-синегнойнымипенициллинами ипременяют в основном при заболеваниях,вызванных синегнойной палочкой.

29.1.1.1.1.5. Побочныеэффекты пенициллинов

Пенициллинымалотоксичны, однако чаще, чем другиеантибиотики, вызывают реакциигиперчувствительности: крапивницу,ан-гионевротический отек; возможныповышение температуры, арт-ралгии,поражения почек, анафилактический шок.

Источник: https://studfile.net/preview/536217/page:48/

Антибиотики, подавляющие синтез бактериальной клеточной стенки

Антибиотики нарушающие синтез клеточной стенки бактерий

К данной группе относятся:

  • пенициллины,
  • цефалоспорины,
  • циклосерин.

Пенициллины. Продуцентами пенициллинов являются плесневые грибы рода Penicillium, которые в процессе своей жизнедеятел'ь-ности образуют несколько видов пенициллинов. Наиболее активным природным соединением является бензилпенициллин.

Остальные виды пенициллинов отличаются от него тем, что вместо бензильного радикала (С2Н5-СН2-) содержат другие.

Основной честью молекулы всех пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота – сложное гетероциклическое соединение, состоящее из бета-лактамного и тиазолинового колец.

Путем присоединения к пенициллановой кислоте вместо бензильного различных других ради-олов были получены полусинтетические пенициллины нескольких ююлений, отличающиеся друг от друга антибактериальными спектрами, устойчивостью к пенициллиназе и фармакологическими свойствами.

К 1-му поколению относят: а) природные пенициллины – бенилпенициллин; б) пенициллиназоустойчивые полусинтетические пенициллины – метициллин, оксациллин, клоксациллин, нафциллин; в) аминопенициллины с расширенным антибактериальным спектром – ампициллин (петриксил), амоксициллин, циклоциллин и др. Ко 2-3-му поколениям относят карбоксипенициллины: карбеницил-лин, тикарциллин и др. К 4-му поколению относят пенициллины с широким антибактериальным спектром: а) уреидопенициллины – мезлоциллин, азлоциллин, пиперациллин и др.; б) амидинопенициллины – мециллам и др.

Пенициллиназа относится к ферментам бета-лактамной группы, вызывающим гидролитическое расщепление бета-лактамного кольца с образованием неактивной бензилпенициллановой кислоты.

Как уже отмечалось, синтез данного фермента контролируется R-плазмидами многих видов бактерий.

Устойчивость метициллина, оксациллина и других полусинтетических пенициллинов к пенициллиназе связана с защитой бета-лактамного кольца от данного фермента.

Особый интерес приобретают фиксированные комбинации пенициллинов с ингибиторами бета-лактамаз. К ним относятся препараты из группы клавулановой кислоты (тиметин, амоксиклав) и производные сульфонов пенициллановой кислоты (сульбактам, тазобактам). Эти комбинации позволяют устранить многие недостатки пенициллинов при сохранении их достоинств.

Резистентность стафилококков к пенициллинам связана с продукцией пенициллиназы, а грамотрицательных бактерий – с данным ферментом, а также с особенностями структуры и химического состава (содержание большого количества липополисахарида) в клеточных стенках.

Антибактериальный спектр пенициллины 1-го поколения имеют сравнительно узкий: природные антибиотики (бензилпенициллин) действуют преимущественно на гноеродные кокки и некоторые грамположительные бактерии (палочки дифтерии, клостридии и др.).

Типичными представителями противостафилококковых пенициллинов являются оксациллин, метициллин и другие препараты, устойчивые к пенициллиназе. У аминопенициллинов и карбокси-пенициллинов антибактериальный спектр расширен за счет ряда грамотрицательных бактерий (прежде всего энтеробактерий).

Уреидопеницилинны активны в отношении некоторых других грамотрицательных бактерий, в частности псевдомонад. Это объясняется их способностью проникать через липополисахарид клеточных стенок грамотрицательных бактерий.

Механизм антибактериального действия всех пенициллинов связан с нарушением синтеза клеточной стенки за счет блокирования реакции транспептидирова-ния в синтезе пептидогликана (муреина).

Таким образом, пенициллин действует только на растущие клетки, в которых осуществляются процессы биосинтеза пептидогликана.

Вследствие отсутствия пептидогликана в клетках человека пенициллин не оказывает на них ингибирующего действия (отсутствие «мишени»), т.е. является практически нетоксичным антибиотиком.

Цефалоспорины – большая группа природных антибиотиков, продуцируемых грибами рода Cephalosporium, и их полусинтетических производных. Основным структурным компонентом цефалоспо-ринов является 7-аминоцефалоспориновая кислота (7-АЦК), которая имеет сходство с 6-аминопенициллановой кислотой (6-АПК), основой пенициллинов.

Однако различия в химической структуре этих двух групп антибиотиков делают цефалоспорины устойчивыми к пенициллиназам, редуцируемым стафилококками и другими грамположительными бактериями, но могут разрушаться пенициллиназами грамотрицательных бактерий и цефалоспориназами.

К цефалоспоринам относятся антибиотические препараты несколько поколений, отличающиеся друг от друга по антибактериальному спектру и фармакологическим свойствам. К цефалоспоринам 1-го поколения относятся цефалоридин (цепорин), цефалоксин, цефалотин (кефлин) и др.

; 2-го поколения – цефамандол, цефуроксим, цефазолин (кефзол), мандол и др. 3-го поколения – кефлор, цефтазидим (фортум), клафоран, кетоцеф и др. Антибактериальный спектр цефалоспоринов 1-го поколения в целом достаточно широк.

Они характеризуются высокой активностью против грамположительных бактерий и выборочно в отношении грамотрицательных. По действию на стафитококки и эшерихии они превосходят пенициллины. В терапевтических концентрациях преобладает бактерицидное действие препаратов.

Однако так же, как и к пенициллинам, к ним устойчивы псевдомонады, протеи, многие энтерококки, бактероиды.

Источник: https://www.eurolab.ua/microbiology-virology-immunology/3660/3671/30755/

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.